MDR-TB

HOW TO PREVENTED AND MANAGE OF MDR-TB

INTRODUCTION
Tuberculosis (TB) is a medical, social, and economic disaster of immense magnitude that is occurring the world over.[1] Strains of Mycobacterium tuberculosis that are resistant to both isoniazid and rifampicin with or without resistance to other drugs have been termed multidrug-resistant strains. Isoniazid and rifampicin are keystone drugs in the management of TB. While resistance to either isoniazid or rifampicin may be managed with other first-line drugs, multidrug-resistant TB (MDR-TB) demands treatment with second-line drugs that have limited sterilizing capacity, and are less effective and more toxic. MDR-TB is one of the most worrisome elements of the pandemic of antibiotic resistance.[2,3]


EPIDEMIOLOGY
This is the fourth report of the WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug
Resistance Surveillance. The three previous reports were published in 1997, 2000 and 2004 and included data from 35, 58 and 77 countries, respectively. This report includes drug susceptibility test (DST) results from 91,577 patients from 93 settings in 81 countries and 2 Special Administrative Regions (SARs) of China collected between 2002 and 2006, and representing over 35% of the global total of notified new smear-positive TB cases. It includes data from 33 countries that have never previously reported. New data are available from the following high TB burden countries: India, China, Russian Federation, Indonesia, Ethiopia, Philippines, VietNam, Tanzania, Thailand, and Myanmar. Between 1994 and 2007 a total of 138 settings in 114 countries and 2 SARs of China had reported data to the Global Project [4].

The population weighted mean of MDR-TB among all TB cases from the 114 countries and 2 SARs of China that have reported to the global project is 5.3% (95% CLs, 3.9-6.6), but ranges from 0% in some western European countries to over 35% in some countries of the former Soviet Union. In terms of proportion, the countries of the former Soviet Union are facing a serious and widespread epidemic where the population weighted average of countries reporting indicates that almost half of all TB cases are resistant to at least one drug and every fifth case of TB will have MDR-TB. MDR-TB cases in this region have more extensive resistance patterns including some of the highest proportions of XDR-TB.[4].

CAUSES OF MDR_TB
“Spigots” contributing to the problem of antituberculous drug resistance
1. Incomplete or inadequate therapy selects drug-resistant mutants of M. tuberculosis
2. Prolonged infectiousness of patients due to delayed diagnosis of MDR and to the
absence of effective therapy allows ongoing transmission of drug-resistant strains to
susceptible contacts
3. Patients sick with drug-resistant TB treated with short-course chemotherapy are less
likely to be cured, diminishing the epidemiologic effect of such treatment on
transmission
4. Patients sick with drug-resistant TB exposed to short-course chemotherapy can acquire
Further resistance through inadvertent monotherapy (“the amplifier effect”)
5. HIV co-infection can shorten the period from TB infection to disease, also leading to
Lengthier periods of infectiousness

Inadequate Treatment Adherence:
Nonadherence to prescribed treatment is often underestimated by the physician and is difficult to predict. In the West, demographic factors such as age, sex, marital status, education level, and socioeconomic status have not been found to correlate with the degree of treatment adherence. On the other hand, certain factors such as psychiatric illness, alcoholism, drug addiction, and homelessness do predict non adherence to treatment.[3] The directly observed treatment, short course (DOTS) strategy, which has been endorsed by the WHO as the only effective way to control TB, has to some extent addressed these problems.[6,7]

MANAGEMENT

Principles of Management
When MDR-TB is suspected on the basis of history or epidemiologic information, the patient’s sputum must be subjected to culture and anti-TB drug-sensitivity testing. These patients may be started on WHO category II treatment [10] (under program conditions/DOTS strategy) or the regimens employing various drugs (Table 3), such as those suggested by the American Thoracic Society, the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), and the Infectious Diseases Society of America [9] pending sputum culture report.
Further therapy is guided by the culture and sensitivity report. These guidelines clearly mention that a single drug should never be added to a failing regimen. Furthermore, when initiating treatment, at least three previously unused drugs must be employed to which there is in vitro susceptibility.[9,10]

Need for Standard Definitions
No randomized controlled trials exist addressing the issue of the optimal management strategy for MDR-TB. As in the case with the DOTS strategy, the systematic study of the efficacy of DOTS-Plus regimens requires the standardization of definitions for MDR-TB case registration and treatment outcomes.

DOTS-Plus Strategy
DOTS is a key ingredient in the TB control strategy. In populations in which MDR-TB is endemic, the outcome of the standard short-course regimen remains uncertain.[11].
Probable reduction in level of drug-resistance after treatment outcome following DOTS implementation 10 years (1991-2000) in one-half of China’s population, were excellent and improved over time. Overall, the cure rate was 95% and 90% for new and previously treated (relapse and other retreatment) cases, respectively (Table 1). From the first to the sixth year of DOTS implementation, the cure rate for both new and previously treated cases improved, while the treatment failure rate and death rate both decreased. Roughly two-thirds of the eventual improvement in treatment outcomes took place between the first and second year of DOTS implementation. For example, the percentage of treatment failure among new cases declined from 2.8% to 0.5% over the first six to eight years of DOTS implementation, but this percentage declined from 2.8% to 1.2% during the first year alone.[12].

As a consequence, there have been calls for well-functioning DOTS programs to provide additional services in areas with high rates of MDR-TB. In order to promote the programmatic treatment of MDR-TB in low-income and middle-income countries that have adopted the DOTS strategy, the WHO and its international partners have been evolving the “DOTS-Plus for MDR-TB programs” (Table 5) since 1998.[11,13].
The WHO has also established a unique partnership known as the Green Light Committee to lower the prices of and to increase control over second-line anti-TB drugs. The DOTS-Plus strategy of identifying and treating patients with MDR-TB appears to have the
potential to be effectively implemented on a nationwide scale even in a setting with limited resources.[5].

The results from the retrospective study [14] designed to assess treatment outcomes for the first full cohort of MDR-TB patients (n _ 204), who were treated under the Latvian DOTS-Plus strategy following WHO guidelines, have been encouraging; 66% patients were cured or completed therapy, 7% died, 13% defaulted, and 14% did not respond to
treatment. Data on adverse drug reactions (ADRs) collected from five DOTS-Plus sites in Estonia,Latvia, Peru (Lima), the Philippines (Manila), and the Russian Federation (Tomsk Oblast)[15] showed that, among 818 patients enrolled for MDR-TB treatment, only 2% of patients stopped treatment and 30% required removal of the suspected drugs
from the regimen and use of alternative drugs due to ADRs. These findings indicate that ADRs are manageable in the treatment of MDR-TB even in resource-limited settings provided that standardized management strategies are followed.

Prevention of Transmission of MDR-TB
As TB poses a significant risk to health-care workers, doctors, and other patients, recommendations such as those issued by the WHO [16]65 and the CDC in Atlanta, GA,[17]66 regarding the prevention of the transmission of TB in hospitals, workplaces, and institutional settings should be implemented wherever it is feasible.


References
1 World Health Organization. Tuberculosis: the global burden; global TB fact sheet 2005.
Available at: http://www.who.int/ tb/publications/tb_global_facts_sep05_en.pdf.
Accessed December 25, 2005
2 Ormerod LP. Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB): epidemiology, prevention
and treatment. Br Med Bull 2005; 73–74:17–24
3 Sharma SK, Mohan A. Multidrug-resistant tuberculosis. Indian J Med Res 2004;
120:354–376
4.ANTI-TUBERCULOSIS DRUG RESISTANCE IN THE WORLD. Fourth Global
Report. WHO/HTM/TB/2008.394.
5.Central TB Division, Directorate General of Health Services,Ministry of Health &
Family Welfare, Government of India.Revised national tuberculosis control
programme: DOTSPlus guidelines. Available at: http://www.tbcindia.org/pdfs/DOTS-
Plus%20Guidelines.pdf. Accessed March 31, 2006.
6. Frieden TR, Munsiff SS. The DOTS strategy for controlling the global tuberculosis
epidemic. Clin Chest Med 2005;26:197–205
7. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society, Centers
for Disease Control and Prevention and the Infectious Diseases Society: American
Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases
Society of America; treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;
167:603–662.
8. Crofton J, Chaulet P, Maher D, et al. Guidelines for the management of drug-resistant
tuberculosis. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1997
9. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society, Centers
for Disease Control and Prevention and the Infectious Diseases Society: American
Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases
Society of America; treatment of tuberculosis Am J Respir Crit Care Med 2003;
167:603–662
10.World Health Organization, Stop TB Department. Treatment of tuberculosis:
guidelines for national programmes. 3rd ed.Geneva, Switzerland: World Health
Organization, 2003.
11. Bastian I, Rigouts L, Van Deun A, et al. Directly observed treatment, short-course
strategy and multidrug-resistant tuberculosis: are any modifications required? Bull
World Health Organ 2000; 78:238–251
12.Chen X, Zhao F, Duanmu H et al. The DOTS strategy in China: results and lessons
after 10 years. Bulletin of the World Health Organization 2002;80:430-436.
13.Sharma SK, Liu JJ. Progress of directly observed treatment, short-course (DOTS) in
global TB control. Lancet 2006;367:951–952
14.Leimane V, Riekstina V, Holtz TH, et al. Clinical outcome of individualised treatment
of multidrug-resistant tuberculosis in Latvia: a retrospective cohort study. Lancet 2005;
365:318–326
15.Nathanson E, Gupta R, Huamani P, et al. Adverse events in the treatment of
multidrug-resistant tuberculosis: results from the DOTS-Plus initiative. Int J Tuberc
Lung Dis 2004;8:1382–1384
16.Granich R, Binkin NJ, Jarvis WR, et al. Guidelines for the prevention of tuberculosis
in health care facilities in resourcelimited settings. Geneva, Switzerland: World Health
Organization,1999
17.Jensen PA, Lambert LA, Iademarco MF, et al. Guidelines for preventing the
transmission of Mycobacterium tuberculosis in health-care settings, 2005. MMWR
Recomm Rep 2005;54:1–141.


Dr.Yusrizal Djam’an Saleh SpP.FCCP

TB dan HIV

TB - HIV

M. Syahril Mansyur*, Agus Suharto*, Riana Sari*
*Balai Besar Kesehatan Paru Masyarakat (BBKPM) Surakarta



PENDAHULUAN

Tuberkulosis (TB) merupakan masalah kesehatan dunia dan lebih banyak terjadi di negara berkembang. Diperkirakan 8 juta kasus TB terjadi setiap tahun yang dua pertiganya di Asia dan Pasifik. Menurut data regional World Health Organization (WHO) jumlah terbesar kasus TB terjadi di Asia Tenggara yaitu 33% dari seluruh kasus TB di dunia. Di Indonesia, TB merupakan masalah utama kesehatan masyarakat. Jumlah pasien TB di Indonesia tertinggi di dunia setelah India dan Cina. Masalah kesehatan tersebut semakin bertambah kompleks akibat komplikasi infeksi human immunodeficiency virus (HIV). Human immunodeficiency virus (HIV) tidak hanya mempersulit diagnosis TB tetapi juga meningkatkan insidensi TB.
Data World Health Organization (WHO) tahun 2007 menunjukan, terdapat 33,2 juta orang di dunia yang hidup dengan HIV. Pada tahun ini saja telah terjadi 2,1 juta kematian akibat AIDS, dan 2,5 juta kasus HIV baru. Di banyak wilayah di dunia, infeksi baru HIV terkonsentrasi pada kelompok umur dewasa muda (15-24 tahun). Di Asia jumlah penderita HIV meningkat lebih dari 150%. Indonesia adalah negara di Asia dengan pertumbuhan epidemi HIV tercepat. Hingga September 2007 di Indonesia tercatat sekitar 170.000 orang yang terinfeksi HIV. Jika pada tahun 1988 tidak tercatat adanya infeksi yang terdeteksi pada pengguna napza suntik, maka pada tahun 2006, dalam survei yang dilakukan Departemen Kesahatan RI, terdapat 1517 pengguna napza suntik terinfeksi oleh HIV. Dari studi-studi yang dilakukan, tercatat bahwa pengguna napza suntik memiliki kebiasaan berisiko tinggi seperti menggunakan peralatan yang tidak steril dan melakukan hubungan seks tanpa perlindungan dengan beberapa pasangan. Pola penyebaran umumnya melalui napza suntik (54,67%), hubungan heteroseksual (40,43%), dan perinatal (2,59%).
Ko-infeksi TB/HIV saat ini menjadi salah satu kendala besar dalam upaya penanggulangan kedua penyakit tersebut. TB merupakan penyebab utama kematian pada orang dengan HIV, dan sebaliknya infeksi HIV menjadi faktor risiko terbesar dalam konversi kasus TB laten menjadi TB aktif. Pada tahun 2006, diperkirakan 709.000 (8%) dari 9,2 juta kasus TB baru adalah penderita HIV dan 200.000 (12%) kematian dari 1,7 juta kematian karena TB terjadi pada penderita HIV. Ko-infeksi TB/HIV merupakan masalah besar yang harus dihadapi negara-negara di seluruh dunia. Sekitar 50% ODHA (Orang Dengan HIV/AIDS) menderita TB, dan sekitar 40 juta orang di dunia terkena ko-infeksi TB/HIV. Di Asia Tenggara sendiri diperkirakan hampir 6 juta ODHA dewasa berpotensi mengalami koinfeksi dengan TB.


IMUNOPATOGENESIS KOINFEKSI TB DAN HIV/AIDS

Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) disebabkan oleh infeksi human immunodeficiency virus (HIV) yang terdiri atas HIV-1 dan HIV-2. AIDS paling banyak disebabkan oleh HIV-1. HIV menginfeksi sel limfosit CD4 yang berperan dalam sistem imunitas. Tuberkulosis (TB) disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis (M. Tb). Infeksi dimulai dengan inhalasi droplet nuklei yang mengandung M. Tb yang tidak dapat ditangkap oleh sistem pertahanan mukosilier bronkus dan masuk ke alveoli. Di dalam alveoli kuman ditangkap makrofag alveoli, kuman akan bermultiplikasi hingga mencapai jumlah tertentu yang akan mengaktivasi sel limfosit T. Antigen kuman dipresentasikan oleh Major histocompatibility complex class I (MHC I) ke sel CD8 dan oleh MHC II ke sel CD4. Sel CD4 terdiri atas Th1 dan Th2 yang masing-masing menghasilkan sitokin yang berperan dalam sistem imunitas. Respon imunitas pada infeksi M. Tb meliputi cell mediated immunity (CMI) dan delayed type hypersensitivity (DTH), kedua respon imunitas tersebut bertujuan untuk melokalisisr infeksi dan membunuh M. Tb.
Pada individu normal terjadi keseimbangan yang rentan antara imunitas host dan M. Tb. Sel CD4 dan makrofag sangat berperan dalam respon imunitas terhadap M. Tb. Infeksi HIV menyebabkan depresi dan disfungsi progresif sel CD4 dan defek pada fungsi makrofag. Akibatnya pasien HIV mempunyai risiko tinggi untuk reaktivasi TB laten menjadi TB aktif dan peningkatan risiko terinfeksi baru TB. Pada infeksi HIV lanjut kadar CD4 sangat rendah sehingga terjadi gangguan respon imunitas baik CMI dan DTH, akibatnya replikasi M. Tb meluas tanpa disertai pembentukan granuloma, nekrosis perkejuan maupun kavitas. Ini menyebabkan diagnosis TB lebih sulit karena gambaran radiologisnya tidak seperti umumnya penderita TB tanpa HIV. TB diseminata atau TB ekstra paru sering terjadi tetapi kelainan TB paru masih merupakan kelainan TB yang lebih sering terjadi. Status HIV negatif meningkatkan risiko berkembangnya TB 5-10%, sedangkan status HIV positif meningkatkan risiko berkembangnya TB 50%. Dibandingkan individu yang tidak terinfeksi HIV, individu dengan HIV mempunyai risiko 10 kali lebih besar untuk berkembangnya TB.


DIAGNOSIS TUBERKULOSIS KOINFEKSI HIV/AIDS

Penegakan diagnosis TB koinfeksi HIV/AIDS pada prinsipnya sama dengan pasien TB tanpa HIV/AIDS hanya saja perlu mendapat perhatian khusus untuk pemeriksaan HIV/AIDS. Untuk menegakkan diagnosis TB koinfeksi HIV/AIDS diperlukan langkah-langkah berupa anamnesis, pemeriksaan fisis dan pemeriksaan penunjang.

Anamnesis
Gejala klinis tuberkulosis dibagi menjadi 2 golongan yaitu gejala respiratorius dan gejala sistemik. Gejala respiratorius meliputi batuk ≥ 2 minggu, batuk darah, sesak napas, nyeri dada. Gejala respiratorius ini bervariasi tergantung dari luas lesi. Gejala sistemik TB yaitu demam hilang timbul, malaise, keringat malam hari, anoreksia dan berat badan menurun. Baik gejala respiratorius dan sistemik TB dapat ditemukan pada penyakit lain, untuk itu diperlukan pemeriksaan lanjutan.
Penderita yang dicurigai terinfeksi HIV/AIDS selain anamnesis tentang gejala yang berhubungan dengan infeksi HIV seperti demam lebih dari 1 bulan, berat badan turun, diare lebih dari 1 bulan juga harus ditanyakan tentang faktor risiko HIV/AIDS antara lain riwayat pengguna jarum suntik, narkoba, riwayat suka berganti pasangan, riwayat transfusi, riwayat pekerjaan sebagai pekerja seks.

Pemeriksaan fisis
Perlu dicatat keadaan umum, kesadaran dan status gizi pasien. Hasil pemeriksaan paru tergantung luas kelainan paru. Perlu diperiksa ada tidaknya pembesaran getah bening, keadaan mulut dan gigi juga perlu diteliti apakah ada selaput putih, ulkus (kandidiasis) atau bercak berwarna keunguan akibat sarkoma kaposi serta tanda kaku kuduk yang dicurigai meningitis. Keadaan lengan dan tungkai juga perlu diperiksa apakah ada tanda-tanda bekas jarum suntik, bercak-bercak atau ulkus di kulit akibat sarkoma kaposi. Tabel berikut menampilkan sistem penderajatan klinis infeksi HIV pada orang dewasa, menurut WHO.

Sebagai surveilans kasus HIV/ AIDS bila ditemukan 2 tanda mayor dan minimal 1 tanda minor :
Tanda mayor
1. Penurunan berat badan > 10%
2. Diare kronik > 1 bulan
3. Demam lama > 1 bulan
Tanda minor
1. Batuk persisten > 1 bulan
2. dermatitis pruritik generalisata
3. Riwayat herpes zoster
4. Kandidiasisorofaringeal
5. Infeksi herpes simpleks diseminata atau progresif kronik
6. limfadenopati generalisata
Ditemukannya sarkoma kaposi generalisata atau meningitis kriptokokal cukup untuk mendefinisikan kasus AIDS.

Pemeriksaan penunjang
1. Pemeriksaan bakteriologi
Diagnosis ditegakkan bila ditemukan M. Tb pada pemeriksaan sediaan langsung dan atau biakan dahak. Pemeriksaan dahak idealnya dilakukan 3 kali SPS (Sewaktu-Pagi-Sewaktu).
2. Pemeriksaan radiologi
Gambaran TB pada infeksi HIV dini antara lain ditemukan infiltrat di lobus atas, kavitas atau efusi pleura unilateral. Pada infeksi HIV lanjut ditemukan gambaran atipik yaitu infiltrat di lobus bawah, milier, infiltrat di daerah hilus, pembesaran (adenopati) hilus atau paratrakeal.
3. Pemeriksaan penunjang lain
a. Uji tuberkulin
Menggunakan standar tuberkulin 1:10.000/5 TU PPD-S intrakutan yang dibaca 48-72 jam dengan indurasi > 5 mm. Uji tuberkulin negatif belum dapat menyingkirkan TB. False negatif pada pemeriksaan uji tuberkulin sering ditemukan pada pasien HIV dan kejadiannya meningkat sebanding dengan peningkatan imunosupresi.
b. Kultur/ biakan bakteri M tb
Dianjurkan bila fasilitas memungkinkan spesimen diperiksa.
c. Analisis cairan pleura
d. Pemeriksaan histopatologi jaringan
Bahan jaringan dapat diperoleh melalui biopsi
e. Uji serologi (ELISA) untuk mengetahui ada tidaknya infeksi HIV
f. Hitung limfosit CD4
Jumlah CD4 mencerminkan status imunitas pasien. Penderita HIV/AIDS perlu diperiksa jumlah CD4 karena infeksi HIV menyerang sistem ini. Hasil pemeriksaan jumlah CD4 berguna untuk menentukan pengobatan TB-HIV/AIDS selanjutnya.

Pasien TB yang perlu dilakukan pemeriksaan HIV adalah pasien yang mempunyai risiko tinggi terinfeksi HIV, hasil pengobatan OAT yang tidak memuaskan (contoh: TB kronik), multi drug resistance (MDR) TB. Demikian juga bila di fasilitas kesehatan menemukan pasien terinfeksi HIV/AIDS perlu dibuktikan ada tidaknya TB paru. Dengan adanya kerjasama yang baik antara program TB dan program HIV/AIDS dapat menurunkan beban pasien TB-HIV/AIDS. Setiap pemeriksaan HIV harus disertai konseling sebelum dan sesudah pemeriksaan, oleh karena itu diperlukan VCT ( Voluntary Counselling Test ) dan PITC (Provider Initiated Testing and Counselling) di setiap pelayanan kesehatan.


PENGOBATAN TUBERKULOSIS KOINFEKSI HIV/AIDS

Tata laksana pengobatan pada pasien dengan infeksi HIV/AIDS adalah sama seperti pasien TB lainnya (tabel 3). Obat TB pada pasien HIV/AIDS sama efektifnya dengan pasien TB tanpa HIV/AIDS. Prinsip pengobatan pasien TB-HIV adalah dengan mendahulukan pengobatan TB dengan menggunakan kombinasi beberapa jenis obat, dosis yang tepat serta dalam jangka waktu yang tepat. Pengobatan anti retroviral (ARV) dimulai berdasarkan stadium klinis HIV dengan memperhatikan jumlah limfosit CD4 sesuai dengan standar WHO serta kemampuan ekonomi pasien karena obat ini diberikan jangka panjang (tabel 4). Penggunaan suntikan streptomisin harus memperhatikan prinsip-prinsip kewaspadaan-keamanan universal. Pengobatan pasien TB-HIV sebaiknya diberikan secara terintegrasi dalam satu unit pelayanan kesehatan (UPK) untuk menjaga kepatuhan pengobatan.

KESIMPULAN

1. Ko-infeksi TB/HIV menjadi salah satu kendala besar dalam upaya penanggulangan kedua penyakit tersebut.
2. Infeksi HIV menyebabkan depresi dan disfungsi progresif sel CD4 dan defek pada fungsi makrofag.
3. Pasien HIV mempunyai risiko tinggi untuk reaktivasi TB laten menjadi TB aktif dan peningkatan risiko terinfeksi baru TB.
4. Diagnosis TB pada individu dengan HIV/AIDS lebih sulit karena gambaran radiologisnya tidak seperti umumnya penderita TB tanpa HIV.
5. Pengobatan pasien TB dengan infeksi HIV/AIDS adalah sama seperti pasien TB lainnya.
6. Prinsip pengobatan pasien TB-HIV adalah dengan mendahulukan pengobatan TB dengan menggunakan kombinasi beberapa jenis obat, dosis yang tepat serta dalam jangka waktu yang tepat.
7. Pengobatan anti retroviral (ARV) dimulai berdasarkan stadium klinis HIV dengan memperhatikan jumlah limfosit CD4 sesuai dengan standar WHO serta kemampuan ekonomi pasien karena obat ini diberikan jangka panjang.
8. Pengobatan pasien TB-HIV sebaiknya diberikan secara terintegrasi dalam satu unit pelayanan kesehatan (UPK) untuk menjaga kepatuhan pengobatan.


DAFTAR PUSTAKA

1. WHO Report 2003. Global Tuberculosis Control. Surveillance, Planning, Financing. Available at: http//www.who.int/ tb/publications/globrep02/index.html. WHO/CDS/TB/2002.245. Accessed on January 24th, 2004.
2. Nurain JP, Ru Lo Y. Epidemiology of HIV TB in Asia. Indian J Med Res 2004; 277-89.
3. Tuberkulosis. Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia. Jakarta, Perhimpunan Dokter Paru Indonesia, 2006.
4. Pedoman Nasional Penanggulangan Tuberkulosis, eds 2. Jakarta, Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2008.
5. AIDS epidemic update: December 2002, Geneva, Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, (UNAIDS) and World Health Organization; 2002.
6. Pedoman Nasional Kebijakan Kolaborasi TB/HIV, eds 1. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2007.
7. WHO. TB/HIV a clinical manual. WHO library cataloging in publication data. 2004.
8. UNAIDS/WHO policy statement on HIV testing. June 2004.